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系统性红斑狼疮:达标治疗策略

发布时间:2019-05-31 04:31 来源:未知 编辑:admin

  秘鲁的风湿病学家 Ugarte-Gil 等人在最新的 Clin Rheumatol 上撰文详细阐述了目前 SLE 可能的治疗目标以及达标后的预期结果和长期疗效观察。文中提出了几种可能的 SLE 治疗目标。

  2015年国际工作组达成的 DORIS 临床缓解的共识是症状、体征和异常实验室结果的消失。他们指出临床缓解应该是达到无需治疗的目标(可以仅仅抗疟药维持),或者低剂量药物维持(强的松 ≤ 5 mg/日、免疫抑制药和/或生物制剂维持)。

  另一个临床缓解目标是由狼疮临床试验联盟(LCTC)基于亚太国际狼疮协作组(APLC)关于 LDAS 的定义和 DORIS 共识提出,包括 SLEDAI = 0、PGA0.5,维持或者停止药物治疗。基于这一定义,在 1228 名 SLE 患者研究中,7.6% 达到治疗维持下的临床缓 解,5.4% 的 SLE 患者达到停止治疗的临床缓解至少 1 年。

  SACQ 的概念是指患者有血清学指标的持续阳性,如低补体血症和/或 dsDNA 阳性,但是没有临床症状。根据这一定义,在多伦多一项纳入 703 名 SLE 患者的研究 中,1.4% 的患者达到 SACQ 并至少持续 5 年,期间不再需要糖皮质激素或者免疫抑制药物的治疗;11.5% 的患者达到 SACQ 并至少持续 1 年。整个研究 过程中,允许抗疟药的使用。而在另一项意大利 224 名 SLE 患者的研究中,如果仅允许免疫抑制药物而禁止糖皮质激素的应用,有 14.7% 的患者达到 SACQ;当两种药物都允许应用(糖皮质激素剂量小于强的松 5 mg/日),有 30.3% 的患者达到 SACQ。

  MDA 是指至少一次随访中,除外血清学,SLEDAI-2K = 1,并在之后的随访中持续稳定。前面提到的意大利 SLE 的研究随访 7 年,5.9% 的患者达到 MDA,9.1% 的患者至少一段时间达到 MDA。

  目前有两种概念定义 LDAS。其一是由 APLC 提出的,包括 SLEDAI-2K ≤ 4、没有任何主要器官的受损、没有新出现的疾病活动性特征、PGA ≤ 1、强的松 ≤ 7.5 mg/日以及维持免疫抑制药物剂量。根据这一定义,191 名 SLE 患者中,有 88.5% 的患者达到至少一次 LDAS,累计 LDAS 持续时间占 整个观察随访时间的 41%(患者平均随访 3.9 年)。其二是由 LCTC 基于 APLC 关于 LDAS 的定义和 DORIS 共识提出,包括 SLEDAI ≤ 4、PGA1、强的松 ≤ 7.5 mg/日以及维持免疫抑制药物剂量。根据这一定义,14.9% 的 SLE 患者达到 LDAS 至少 1 年;另 外,12.9% 的患者达到临床缓解(维持或停止治疗)。SLE 的 T2T 策略仍有很长的路要走。

  首先,目标的定义相较于其他疾病来说更为复杂,需要涵盖多种参数;替代目标可以考虑 SACQ 或 LDAS,其他包括种族、年龄以及复发次数都需要被考虑进去。

  另外,在临床缓解和 LDAS 中,需要定义免疫抑制药物和糖皮质激素的用量(如强的松是 ≤ 7.5 mg/日还是 ≤ 5 mg/日?)。目前比较明确的是在静止期,抗疟药是允许使用的。同时,SLE 患者的整体疾病活动性的评估、生活质量评估、损伤评估和疾病复发都应该考虑在内。

  最后,T2T 策略对疾病预后的影响也应该在全球其他狼疮群体中进行验证和评估。

  抗核抗体(ANA) 是指一组对细胞核或细胞浆内核酸和核蛋白的自身抗体。一般采用间接免疫荧光法检测血清ANA,以动物组织(鼠肝等)或体外培养细胞株(HEP-2细胞等)为底物。在临床上是一个极有用的筛选试验。SLE中约80%~95%的病例ANA呈阳性反应,反复测定,累积阳性率接近100%。因不同底物所含的抗原不同,所测得的ANA的结果也不尽相同,如鼠肝含Ro/SSA抗原量低于HEP-2细胞,故含Ro/SSA抗体的血清在鼠肝为底物作ANA测定时呈阴性结果,若改为HEP-2为底物则呈阳性。鉴于正常人和某些疾病中也可能出现低滴度的ANA,因此血清ANA效价≥1∶80,意义较大。ANA更确切的名称应为抗核抗体谱,ANA的滴度与疾病的活动性并非完全平行,如若其中以抗dsDNA为主,则ANA滴度随疾病缓解后可下降或转阴;若以抗ENA抗体为主,则ANA滴度与疾病活动性无明显相关。荧光核型可见周边型、均质型和斑点型,偶见核仁型,核型与ANA中抗体的种类有关。在SLE中常见的ANA有:

  1.抗脱氧核糖核酸(DNA)抗体:抗DNA抗体有抗双链DNA(dsDNA)和抗单链DNA(ssDNA)之分。抗dsDNA抗体荧光核型示周边型,为SLE所特有,提示患者常有肾损害、预后差。常用的检测方法有同位素125Ⅰ标记ds-DNA抗原的放免法、用短膜虫或马疫锥虫为底物的间接免疫荧光法(IFA)、胶体金快速斑点渗滤技术和酶联免疫吸附试验(ELISA)。放免法敏感性高,阳性率于SLE患者中>60%,活动期患者中阳性率可达95%。以短膜虫为底物的IFA法因其动基体含有纯的dsDNA,故特异性高,SLE患者中阳性率>45%,活动期患者中亦可高达93%。胶体金快速斑点渗滤技术通常用纯化的不含单链DNA的均一大肠杆菌质粒dsDNA作为抗原,其敏感性和特异性与上述IFA法相似,但更简捷、方便、快速,数分钟即能出报告。ELISA操作简便,也有滴度可作为量化的客观指标。

  2.抗脱氧核糖核酸核蛋白(DNP)及组蛋白抗体:这两种抗体的荧光核型均显示为均质型,前 者与LE细胞现象有关,SLE中阳性率约70%;后者阳性率约30%~50%,在药原性狼疮中阳性率90%以上。

  3.抗核小体抗体(AnuA):近年来发现AnuA在SLE中特别是活动性狼疮和狼疮肾炎诊断中的敏感性可达69.9%~71%、特异性达97.3%~99%,尤其在抗dsDNA、Sm抗体阴性时具有重要意义。

  4.抗生理盐水可提取核抗原(ENA)抗体:是一组针对细胞内抗原可溶于生理盐水中,可提取核抗原的自身抗体,故称为生理盐水可提取核抗原。实际上ENA也包括了一部分胞浆抗原和既在核内又在胞浆内的抗原。目前通常用免疫印迹法(IBT)、免疫双扩散法(ID)和酶免疫分析法(EIA)检测,前两者可互相验证和补充,后者灵敏度高,快速简便。临床常用者有:

  (1)抗Sm抗体:作用的抗原是U族小分子细胞核核糖核蛋白粒子(UsnRNP),由富含尿嘧啶核苷的U族RNA(U1、U2、U4、U5和U6RNA)与一组核蛋白组成。Sm的抗原性存在于29KD、28KD和13.5KD上。一般认为抗Sm抗体是SLE标记抗体,阳性率为21%~30%。此抗体与病情活动及狼疮性肾炎等未发现有明确的关联。

  (2)抗U1RNP抗体:作用的抗原为U1snRNP,在U1snRNP中,70KD、A和C蛋白上存在其抗原决定簇。免疫印迹检测于73、32、29、28、17.5KD处有显色区带。该抗体可在多种炎症性风湿病中出现,在SLE中阳性率40%左右,高滴度的U1RNP是诊断混合结缔组织病的重要血清学依据。

  (3)抗Ro/SSA和La/SSB抗体:抗Ro/SSA抗体的作用抗原为小分子细胞浆核糖核蛋白粒子(scRNP),由胞浆Y族(Y1~Y5)RNA与分子量分别为60KD和52KD的蛋白多肽构成,抗原性在多肽上。抗La/SSB抗体的作用抗原亦为小分子核糖核蛋白粒子,存在于胞核和胞浆内,由RNA聚合酶Ⅲ转录而来的RNAs与48KD的蛋白多肽构成。抗Ro/SSA抗体在SLE中的阳性率为30%~40%,在SCLE中阳性率63%,由于该抗体能通过胎盘,故新生儿狼疮中几乎均能查到该抗体。以鼠肝为底物的ANA免疫荧光试验阴性的SLE患者血清,大多能测出Ro/SSA抗体,因此在末用对流免疫电泳法除外抗Ro/SSA抗体存在时,不诊断为“ANA阴性的SLE”。抗La/SSB抗体在SLE中的阳性率为10%~20%。抗Ro/SSA和La/SSB抗体阳性的患者多有光敏性皮损、血管炎、紫癜、淋巴结肿大、白细胞减少和类风湿因子阳性并合并干燥综合征。

  (4)抗核糖体RNP(rRNP)抗体:该抗体所作用的抗原是核糖体大亚基上的三条分子量分别为38KD、16.5KD和15KD的磷酸化蛋白。该抗体于SLE中阳性率为24%,是诊断SLE的又一个标记性抗体。

  5. 其他:文献中报导SLE患者中尚可测出抗Ku抗体,抗内皮细胞抗体,抗中性粒细胞胞浆抗体,抗神经元抗体,抗层素和抗纤维结合蛋白抗体、抗Ⅶ型胶原抗体和抗神经节苷脂抗体等,这些抗体检测的阳性率,特异性与临床症状的关联,有待进一步深入研究。

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